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Photo of the endogenous retrovirus research teamRecherche
Décoder la maladie
Selon des chercheurs de l'université de
Winnipeg, des rétrovirus endogènes enfouis
dans notre ADN pourraient fournir une clé
pour traiter diverses maladies neurodégénératives
L'équipe de recherche sur les rétrovirus endogènes, de gauche à droite : Meagan Allardice, Marie-Josée Nadeau, Renée Douville, Domenico Di Curzio et Breanna Meek.
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Par Bob Armstrong La photographie par Marianne Helm
Nov./Déc. 2018

La science repose sur des faits.

Certains peuvent s'étonner d'apprendre que l'intérêt que porte Renée Douville, une chercheuse de l'Université de Winnipeg, au domaine exotique des rétrovirus endogènes lui a d'abord été inspiré par une œuvre de fiction.

En 2005, Renée Douville préparait son doctorat en immunologie lorsqu'un collègue lui a refilé le roman de science-fiction intitulé L'Échelle de Darwin.

Ce roman de Greg Bear raconte l'histoire de deux scientifiques qui tentent d'enrayer la propagation d'un rétrovirus endogène qui menace de détruire l'humanité telle que nous la connaissons.

« C'est une œuvre de fiction, mais elle parle des rétrovirus endogènes et a piqué ma curiosité à ce sujet, raconte Renée Douville.

Cet intérêt se comprend facilement.

Les rétrovirus endogènes sont des traces anciennes du codage génétique inscrit dans notre ADN, la molécule en doubles hélices qui contient le code génétique de toutes les formes de vie. Ils sont ainsi différents des rétrovirus typiques qui se propagent entre les gens, comme si VIH.

Photo of Domenico Di Curzio
Domenico Di Curzio utilise un microscope confocal (à droite) pour regarder des coupes tissulaires du cerveau et de la moelle épinière.

Bien que les rétrovirus endogènes ne soient pas capables de causer un chaos biologique comme celui raconté dans l'ouvrage de fiction de Bear, ils ont été associés à plusieurs maladies neurodégénératives et au cancer.

Renée Douville et son équipe de l'Université de Winnipeg s'intéressent particulièrement à un rétrovirus endogène appelé ERVK qui est associé à beaucoup de maladies, y compris le cancer du sein et de la prostate, le mélanome, l'arthrite rhumatoïde et le lupus. Les scientifiques qui étudient les tissus humains voient aussi l'ERVK dans des cellules cancéreuses, dans les articulations du genou de personnes souffrant d'arthrite rhumatoïde et dans la moelle épinière et les tissus du cortex moteur de personnes atteintes de la SLA.

Aujourd'hui, Renée Douville est sur le point de publier deux articles scientifiques. L'un montre comment l'ERVK est capable de produire une protéine toxique qui endommage les cellules du cerveau liées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA), à la schizophrénie et à la sclérose en plaques. L'autre explique comment on peut empêcher la protéine ERVK, appelée « intégrase », d'endommager l'ADN.

Renée Douville a aussi demandé un brevet sur cette protéine toxique dans le but de céder ses découvertes à une société pharmaceutique qui pourrait collaborer à la poursuite de la recherche.

La recherche qui a mené à cette récente demande de brevet a duré sept ans.

Toutefois, le développement d'un éventuel traitement pharmacologique découlant de cette recherche est encore bien loin, selon Renée Douville. « C'est un long processus et il faudra faire encore beaucoup de recherche », dit-elle.

Renée Douville a commencé à faire de la recherche sur l'ERVK et ses liens avec les maladies neurodégénératives peu après le début de ses études postdoctorales en 2008, avec le Dr Avindra Nath de la Johns Hopkins University de Baltimore.

Le Dr Nath, un éminent expert des effets neurologiques du sida causés par le rétrovirus VIH, poursuivait un nouvel axe de recherche dans le domaine des rétrovirus endogènes. Renée Douville a donc plongé dans ce travail.

Elle a éventuellement reçu une deuxième bourse de recherche postdoctorale à l'Université McGill de Montréal, en 2010. À McGill, elle a participé plus activement à la gestion d'un laboratoire et a commencé à penser qu'elle aimerait jouer ce rôle comme professeure. Ainsi, lorsqu'un poste lui a été offert à l'Université de Winnipeg, elle a pu retourner chez elle et mettre sur pied l'équipe RetroFIND (Retroviruses Found In Neurological Disease).

Photo of Domenico Di Curzio
Une image agrandie de neurones pyramidaux dans le cortex moteur d'un patient atteint de SLA. La couleur verte indique des protéines de rétrovirus endogènes. La couleur orange montre la présence de dommages à l'ADN. Une lame avec deux coupes de moelle épinière : une de la moelle épinière cervicale et l'autre de la moelle épinière lombaire. Cette lame sera examinée au microscope confocal.

Aujourd'hui, dans son laboratoire du Richardson College for the Environment and Sciences de l'Université de Winnipeg, situé sur l'avenue Portage, elle occupe plusieurs rôles à la fois : chercheuse scientifique, professeure et gestionnaire de multiples projets qui reçoivent des centaines de milliers de dollars en financement.

Deux subventions de la Société Recherche Manitoba (pour l'établissement et l'exploitation), ainsi d'une subvention de la Fondation canadienne pour l'innovation lui ont permis d'acquérir les moyens technologiques pour son labo afin d'étudier les cellules humaines.

Un microscope confocal lui permet d'avoir des images 3D de cellules. Elle a aussi un appareil pour l'analyse des protéines, appelé imageur de Western. L'imageur de Western permet aux chercheurs d'observer les protéines présentes dans un échantillon et de voir leur état. Elle a récemment reçu une subvention triennale de 300 000 $ US de l'American ALS Association pour poursuivre son travail sur l'ERVK.

Selon Renée Douville, la recherche sur les rétrovirus endogènes a fait beaucoup de chemin au fil des ans.

Elle explique qu'il y a plusieurs types de rétrovirus endogènes dans le génome humain. En fait, Renée Douville dit que plus de 8 % de notre ADN est d'origine rétrovirale. En effet, il y a des millions d'années, à divers points de l'histoire de notre évolution, des ovules et des spermatozoïdes humains ont été infectés par des virus qui ont réussi à s'insérer dans l'ADN de leurs hôtes (nos lointains ancêtres). Avec le temps, ces virus se sont installés chez tous les humains d'aujourd'hui.

« Une grande partie des composantes virales de notre génome est très ancienne », explique Renée Douville.

Pendant très longtemps, on a pensé que le codage rétroviral faisait partie des 40 % de données génétiques que les scientifiques qualifiaient d'« ADN poubelle. » On pensait alors que cette information génétique était un genre de bagage génétique obsolète qui ne servait plus à rien.

Plus récemment toutefois des scientifiques ont démontré que les éléments rétroviraux peuvent avoir des effets positifs et négatifs. Par exemple, certaines protéines des rétrovirus endogènes, appelées protéines d'enveloppe (utilisées par un virus pour s'ancrer à la cellule qu'il infecte) aident à fixer le placenta à l'utérus de la mère. Une autre partie de l'ADN rétroviral, appelée promoteur viral, fait augmenter la quantité d'une enzyme clé dans la salive (la salivation est essentielle à la digestion de la nourriture).

Photo of Breanna Meek
Breanna Meek met des échantillons de protéines dans un gel de buvardage de Western pour analyse.

L'ERVK s'est invité plus récemment dans notre ADN. Il s'est probablement intégré au code génétique humain ancestral il y a environ 200 000 à 25 millions d'années. « Pendant longtemps, les gens ont cru que l'ERVK était un simple rétrovirus, mais je pense qu'il est plus complexe que ça », dit Renée Douville.

Dans leur laboratoire, les chercheurs examinent quotidiennement des images 3D extrêmement détaillées de tissus cérébraux provenant de personnes atteintes de la SLA, de schizophrénie ou d'autres problèmes afin de déterminer avec précision les types de cellules qui ont été endommagées. Les images du microscope confocal permettent d'examiner les neurones du cerveau. Une impressionnante série d'images montre un groupe de neurones moteurs positifs pour le ERVK chez un patient atteint de la SLA. L'image montre les zones endommagées en rouge, alors que les zones contenant la protéine virale apparaissent en vert. Les couleurs s'alignent, illustrant le lien entre la protéine rétrovirale et les dommages causés à la cellule.

Dans une pièce attenante au laboratoire principal se trouve un laboratoire de biosécurité de niveau élevé. La pression de l'air y est négative et on y trouve des enceintes de biosécurité. Dans ce labo, Renée Douville, ses étudiants et des collègues travaillent avec des cultures de cellules, y compris des cellules cancéreuses qui produisent l'ERVK.

Pour cette partie de la recherche, Renée Douville et les autres membres de l'équipe sont entièrement protégés par une double protection. Ils travaillent habituellement en équipe. Une personne entre dans la zone protégée avec son équipement complet, pendant qu'une autre personne reste à l'extérieur pour fournir de l'aide, au besoin.

Le travail peut consister à « nourrir » les cellules cultivées, en leur donnant un milieu de culture frais (essentiellement de l'eau sucrée), ou à nettoyer les déchets produits par les cellules cultivées, en remplaçant l'ancienne solution. Il faut accomplir ce travail en tout temps, peu importe si c'est la fin de semaine ou Noël.

« Les cellules sont comme des bébés. Il faut les nourrir régulièrement en fonction de leurs besoins, pas des vôtres », dit Renée Douville.

Photo of Renée Douville
Renée Douville se sert d'un pinceau pour éviter d'endommager les échantillons de coupes de tissus cérébraux.

Comme pour toute recherche scientifique, le travail est très répétitif. Nous cultivons des cellules encore et encore, et nous les examinons. Nous répétons le processus avec de légères variations, encore et encore.

Une autre partie de la recherche consiste à traiter les données informatiquement, c'est-à-dire la « bio-informatique ».

L'associé de recherche Matthew Turnbull, un ancien étudiant à la maîtrise de Renée Douville, travaille avec elle sur cet aspect de la recherche, grâce à un financement versé par le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie (CRSNG).

La bio-informatique inclut la recherche dans de vastes bases de données d'institutions, comme les U.S. National Institutes of Health. Pour ce travail, les chercheurs utilisent des ordinateurs pour modéliser les possibles interactions des protéines avec l'ERVK et pour déterminer des façons de détecter ces protéines et de savoir où elles se trouvent. De cette façon, lorsqu'ils commencent leurs expériences en laboratoire, ils ont déjà une bonne idée de ce qu'ils cherchent et des endroits où il faut chercher.

« Nous faisons des économies de temps et d'argent en ayant de l'information qui nous aide à formuler des hypothèses initiales », mentionne Renée Douville.

Les scientifiques appellent ce processus la recherche « in silico ». Alors que la recherche « in vitro » se fait avec des éprouvettes et des plaques à culture (le terme vitro vient du mot latin utilisé pour le verre), la recherche « in silico » se fait dans le processeur d'un ordinateur. Bien sûr, la recherche « in silico » doit être suivie par du travail en laboratoire.

En fait, c'est ce travail bio-informatique qui a amené l'équipe à caractériser les protéines ERVK toxiques liées à la SLA et à la schizophrénie.

Photo of Renée Douville, Meagan Allardice and Marie-Josée Nadeau
Renée Douville, Meagan Allardice et Marie-Josée Nadeau portent leur équipement de protection personnelle à l'intérieur de la salle de culture cellulaire adjacente au laboratoire principal.

En analysant les données du génome humain, ils ont pu examiner les différents moyens utilisés par l'ERVK pour fabriquer une protéine. Ils ont ensuite développé un anticorps pouvant être utilisé pour détecter la présence de la protéine qu'ils cherchaient. À l'aide du microscope confocal, ils l'ont trouvée dans les tissus de personnes atteintes de ces deux maladies. (La façon dont les capacités motrices peuvent être affectées est l'un des signes diagnostiques de la schizophrénie. La recherche de Renée Douville a montré des dommages aux neurones moteurs dans des tissus de personnes atteintes de schizophrénie.) La recherche bio-informatique a aussi indiqué que la protéine devrait être présente dans le cerveau des personnes atteintes de sclérose en plaques, mais le laboratoire n'a pas encore entrepris le travail scientifique à cet égard.

Comme le souligne Renée Douville, la route est longue. Il pourrait falloir des décennies pour passer d'une découverte scientifique fondamentale à un médicament développé et mis à l'essai avant qu'il soit accessible et abordable.

Comme il reste encore beaucoup à apprendre, une importante partie du travail consiste à former plus de scientifiques pour explorer les liens entre les rétrovirus endogènes et la maladie. Voilà pourquoi des étudiants de premier cycle travaillent à leurs thèses de spécialisation dans son laboratoire, en plus des étudiants à la maîtrise et au doctorat, et du boursier de recherches postdoctorales, Domenico Di Curzio.

Ce n'est pas tous les jours que l'on voit des étudiants de premier cycle dans un tel laboratoire de pointe. Les étudiants savent qu'ils y acquièrent une précieuse expérience.

« Je suis très fière de dire que je fais partie de ce laboratoire, dit Meagan Allardice. C'est assez incroyable d'avoir la chance d'observer sur place le travail de Renée. Même si je suis au premier cycle, je fais partie de l'équipe. J'ai l'occasion d'observer et de participer à presque tout ce que nous faisons. »

Sa collègue de laboratoire et d'études, Breanna Meek, est du même avis. « Renée nous donne des possibilités qui nous permettent d'acquérir d'importantes compétences qui feront de nous de meilleurs chercheurs dans l'avenir. »

Les deux étudiantes envisagent de poursuivre leurs études scientifiques au deuxième cycle.

Pour sa part, Renée Douville reconnaît les avantages mutuels de travailler avec de jeunes scientifiques. Non seulement les étudiants acquièrent de l'expérience, mais ils apportent aussi une nouvelle perspective aux questions posées.

« C'est un atout de porter un regard neuf sur un problème. »

Bob Armstrong est un rédacteur de Winnipeg.

À propos de la Société Recherche Manitoba

La Société Recherche Manitoba fournit une aide financière pour la recherche scientifique faite dans la province.

Sous l'autorité du ministre de la Croissance, de l'Entreprise et du Commerce, la Société Recherche Manitoba a un budget annuel de 12 millions de dollars et soutient des chercheurs dans les domaines de la santé, des sciences naturelles, des sciences sociales, du génie et des sciences humaines.

Ce soutien prend la forme d'un éventail de subventions et de programmes visant à aider des chercheurs débutants et en milieu de carrière. De plus, la Société Recherche Manitoba fournit une aide salariale pour des stagiaires, dans le cadre de divers partenariats et bourses de recherche.

Pour en savoir plus sur la Société Recherche Manitoba et sur le soutien offert au milieu scientifique du Manitoba, visitez le site www.researchmanitoba.ca.

Glossaire des termes :

ADN - Longue molécule en double hélice qui contient l'information génétique pour le développement et le maintien d'un organisme.

ARN - Longue molécule à hélice simple qui, entre autres, agit comme messager pour transmettre l'information génétique de l'ADN aux protéines qui poussent les cellules à agir.

Protéines - Macromolécules complexes de différents types qui sont nécessaires à la structure, au fonctionnement et à la régulation des organes et aux fonctions de l'organisme.

Enzyme - Type de protéine qui lit l'information génétique contenue dans l'ADN et qui agit comme signal ou interrupteur pour activer ou désactiver diverses fonctions de l'organisme.

Rétrovirus - Sorte de virus composé d'ARN. Les rétrovirus sont capables d'utiliser une enzyme appelée intégrase pour se copier dans l'ADN de leurs hôtes.

Rétrovirus endogène - Le terme « endogène » signifie « avoir une origine intérieure ». C'est-à-dire qu'il ne s'agit pas d'infecter une personne à partir de l'extérieur, car ces rétrovirus sont déjà à l'intérieur de nous tous.